2023年5月1日，永利77402官方网(中国)有限公司黄卫华教授团队和法国巴黎高等师范学院Christian Amatore教授合作，在国际知名期刊《PNAS》上发表题为“Nanoelectrochemistry reveals how soluble Aβ42oligomers alter vesicular storage and release of glutamate”的研究成果。
该成果利用团队前期发展的谷氨酸纳米电化学传感器（Angew. Chem. Int. Ed., 2021, 60, 15803-15808），定量监测了可溶性Aβ42寡聚体对神经元囊泡内谷氨酸储存和释放的影响过程，进一步结合分子生物学表征及动物模型验证，初步揭示了阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）不同阶段Aβ42寡聚体导致细胞胞吐紊乱机制。
论文第一作者是永利77402官方网博士后杨小柯，通讯作者是黄卫华教授和Christian Amatore教授。该研究得到了国家自然科学基金、中国博士后科学基金以及中法“纳米生物催化电化学国际研究项目（IRP NanoBioCatEchem）”的资助。
AD是一种中枢神经系统退行性疾病，研究表明其发生发展与致病性淀粉样蛋白-β（Aβ）在大脑中积累以及突触功能障碍和神经元大量死亡密切相关。大量证据表明无论是在AD动物模型还是患者中Aβ都造成了兴奋性突触的损伤，并且可明显观察到谷氨酸稳态受损。在中枢神经系统中，谷氨酸（Glutamate, Glu）是一种主要的兴奋性神经递质，其在囊泡内含量、胞吐释放量以及相应的释放比例对于突触可塑性以及学习、记忆机制的形成至关重要，但在单细胞及单囊泡水平，Aβ42寡聚体影响谷氨酸含量及其胞吐的过程与机制尚不明确。
为了回答上述问题，作者首先采用Aβ42寡聚体孵育原代海马神经元，构建了AD不同时期对应的细胞模型；并采用谷氨酸纳米线传感器，定量监测了AD细胞模型不同时期囊泡谷氨酸含量及其胞吐释放量的变化；进一步结合细胞和分子生物学方法以及动物模型验证，作者发现：1）在AD早期，Aβ42寡聚体通过上调I型囊泡谷氨酸转运蛋白（VGLUT1）的表达，促进囊泡对谷氨酸的装载，进而增加囊泡谷氨酸含量及其释放量，引起神经元兴奋性损伤；2）随着疾病进程，Aβ42寡聚体通过上调自发释放相关蛋白Vti1a的表达，提高神经元囊泡谷氨酸自发释放频率，伴随着VGLUT1蛋白表达的下调，最终导致AD晚期囊泡内谷氨酸含量及其释放量显著降低，神经元功能丧失（图1）。这些结果为深入理解AD的发生、发展机制以及探索AD预防及治疗方案提供了重要参考。然而，本工作还有不足之处：在研究对象上，本文的电化学检测集中在培养的神经元，这不足以模拟神经系统内分子和细胞类型相互作用的复杂性，未来应在脑片乃至活体水平实时探测谷氨酸动态变化过程；在机制探究方面，Aβ42寡聚体通过何种方式和途径介导VGLUT1蛋白以及Vti1a蛋白的表达尚不明确，还有待深入研究。
图1.（A）神经元曲张体囊泡谷氨酸含量及其释放量检测示意图；（B）AD不同阶段Aβ42寡聚体影响细胞胞吐紊乱机制。
原文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2219994120
